Hallan una "llave maestra" del sistema inmunológico

Es el circuito de la "tolerancia", clave en cáncer y autoinmunidad
Cualquiera que haya pasado por la escuela secundaria sabe que el sistema inmune es un complejo mecanismo que distingue entre lo propio y lo extraño.

El abecé de este "ejército interior" es que debe saber cuándo atacar y cuándo retirarse: si no se activa ante la presencia de células tumorales, o ante la invasión de bacterias, virus o parásitos, nos deja inermes frente a las infecciones y permite el avance del cáncer, pero si se activa cuando no debe hacerlo y ataca los propios tejidos, aparecen enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple, la artritis o la diabetes.

Muy sencillo, claro... pero ¿cómo "sabe" el sistema inmune cuándo activarse y cuándo desactivarse?

Hasta ahora, esta pregunta se había respondido parcialmente, porque se sabía mucho sobre el mecanismo de activación del sistema inmunológico, pero muy poco sobre "la otra cara" de la moneda: el proceso de "tolerancia inmunológica", un exquisito engranaje de regulación capaz de silenciarlo.

Hoy, con un impecable y elegante trabajo que publica Nature Inmunology , un equipo íntegramente formado por científicos argentinos acaba de contestarla.

"La inducción de tolerancia tiene una importancia clave en la aceptación de trasplantes y para evitar el desarrollo de enfermedades autoinmunes -explica el doctor Gabriel Rabinovich, jefe del grupo, investigador del Conicet en el Instituto de Medicina y Biología Experimental (Ibyme) y docente de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA-. Si el circuito de la tolerancia está aumentado, el sistema inmunológico pasa por alto y favorece el crecimiento de tumores; si está bloqueado, permite el desarrollo de la autoinmunidad."

A partir de este descubrimiento -que describe la tolerancia como un circuito activo-, los científicos pueden explicar el cáncer y las enfermedades autoinmunes por fallas en el circuito de "tolerancia inmunológica": en el primer caso, porque ésta se activa cuando no debe hacerlo, y en el segundo, porque no se activa cuando debería hacerlo.

Un mecanismo de relojería

Hace aproximadamente cinco años, Rabinovich y su grupo publicaron un trabajo cardinal en Cancer Cell que explicaba que el organismo no "ve" a los tumores y les permite desarrollarse sin atacarlos porque éstos producen una proteína que deprime el sistema inmune, la galectina-1. Desde ese momento, empezaron a preguntarse cuáles serían los detalles de este mecanismo de relojería.

"Para explorarlo, le propuse a Juan Martín Ilarregui -primer autor del trabajo, que fue además su tesis de doctorado- que se pusiera a trabajar con unas células muy plásticas del sistema inmune, las dendríticas", cuenta Rabinovich.

Las células dendríticas se generan en la médula ósea y transitan por la sangre patrullando los tejidos. "Cuando detectan algo -explica muy coloquialmente el científico-, inmediatamente van al ganglio linfático, se encuentran con un linfocito T y le dicen: «Mirá, acá yo encontré un antígeno» y le presentan un fragmento de microbio o de tumor. El linfocito T se activa, va a los tejidos y mata o paraliza a la bacteria, el tumor o el virus. Sin embargo, nosotros vimos que cuando está expuesta a altos niveles de galectina-1, la dendrítica produce, gatilla y perpetúa todo un circuito que confunde a las células T, y éstas en lugar de activarse se convierten en linfocitos T regulatorios y silencian la respuesta inmune."

En otras palabras, las células dendríticas son el eje que puede orquestar tanto el ataque como la retirada del sistema inmune, de acuerdo con las señales que reciban. Bajo el influjo de galectina-1, estas células liberan otra proteína, llamada interleuquina 27. Esta, a su vez, se contacta con el receptor del linfocito T, que en lugar de ejercer una respuesta inmunológica o combatir un tumor se frena, se convierte en linfocito T regulatorio y libera interleuquina 10.

"La producción de esta proteína puede suprimir la respuesta inmune en varios escenarios -afirma Rabinovich-, como enfermedades autoinmunes (esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Crohn, etc.), en infecciones por virus, bacterias y parásitos, y en tumores."

Un aporte superlativo

Sin duda, como todo descubrimiento trascendente, el de Rabinovich y su equipo ya sugiere nuevas preguntas para seguir investigando. Como dice Juan Martín Ilarregui, protagonista principal de este hallazgo: "Haber identificado un sistema completo de resolución de la respuesta inmune abre nuevos caminos de exploración que permiten una mayor comprensión del sistema inmune y la posibilidad de manipularlo para nuestro beneficio".

Eduardo Sotomayor, investigador del Lee Moffitt Cancer Center, en Tampa, y uno de los que descubrieron que las células dendríticas son centrales en la activación y la tolerancia inmunológica, destacó el hallazgo como un aporte superlativo: "Sabemos lo difícil que es hacer ciencia de gran nivel en un país latinoamericano -dijo por vía telefónica, desde su casa en Miami-. La ciencia argentina está volviendo a ponerse en el lugar que tuvo cuando recibió sus premios Nobel. El equipo del Ibyme ha abierto una nueva área de investigación".

Rabinovich, por su parte, ya prepara una secuela de esta historia: si los indicios obtenidos hasta ahora se confirman, sería posible encender este circuito activando la producción de galectina-1 o su unión con azúcares en la célula dendrítica (primer engranaje), y modular la producción de interleuquina 27 (segundo engranaje) o de interleuquina 10 (tercer engranaje) para detener la respuesta autoinmune, o producir anticuerpos que bloqueen la tolerancia. "Los próximos años, vamos a repartir nuestros esfuerzos entre la investigación básica y la terapéutica", afirma.

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